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            國產三代EGFR小分子抑制劑的生存局面分析

            發布日期:2020-04-14 瀏覽次數:0

            來源: 藥渡  

            豪森藥業甲磺酸阿美替尼片于2020年3月18日獲得NMPA批準上市,用于既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療進展,且T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。距離首個中國獲批上市的三代EGFR-TKI甲磺酸奧希替尼已過三年。現在,國人終于迎來了本土自主研發的首個三代EGFR小分子抑制劑。

            2003年第一個EGFR小分子抑制劑吉非替尼獲批上市,這個里程碑事件帶動了肺癌靶向治療小分子藥物的研發。轉眼17年過去了,EGFR靶點已歷經三代,從可逆性一代抑制劑,到二代不可逆抑制劑,再到后來火遍全球的三代EGFR抑制劑,很多的研發公司布局了EGFR研發領域。隨著三代EGFR甲磺酸奧希替尼在2019年ESMO會議上公布的FLAURA次要終點,EGFR晚期肺癌患者一線使用奧希替尼,可以獲得比其他EGFR靶向藥物更長的中位PFS(無疾病進展生存期)和中位OS(總生存期),分別是18.9個月和38.6個月,打破了靶向藥物一年左右的中位耐藥時間,大大延長患者的總生存期,創造了史上最長的PFS和OS記錄。這個結果直接奠定了三代EGFR靶向藥物的霸主地位。奧希替尼的優異表現同火熱的三代EGFR小分子抑制劑研發管線直接成正相關。

            隨著國產的三代藥物阿美替尼上市,其他處于臨床階段的三代EGFR抑制劑研發狀態現今如何,小編匯總如下。

            國際三代EGFR抑制劑研發概況

            第三代EGFR抑制劑的研發初衷是為了解決第一代和第二代EGFR抑制劑產生的T790M耐藥問題。國際三代EGFR首次進入臨床是2013年,截止今天,全球已有眾多的三代EGFR小分子抑制劑進入了臨床階段。包括2013年-2015年的阿斯利康、Clovis、韓美的三家EGFR臨床之爭,隨后是眾多知名藥企的迅速跟進。但截至目前全球上市的藥物僅甲磺酸奧希替尼一個,那其他國際三代進展如何,詳見小編匯總的表1。

            表1 國際三代EGFR小分子抑制劑研發情況

            分析上表,除了甲磺酸奧希替尼全球上市和Olmutinib韓國上市之外,2012年到2015年啟動臨床I期試驗的國際三代EGFR藥物均停止了研發。其中Clovis的Rociletinib因臨床有效性和安全性未得到FDA認可,公司股票大跌,最終暫停該藥物的研發。

            Naquotinib、Nazartinib、PF-06747775及TAS-121在奧希替尼批準上市后,因各種因素逐漸停止了臨床試驗。目前活躍的一個化合物是Genosco、Yuhan以及強生三家合作的Lazertinib。該藥物在2018年ASCO分享了臨床I/II期試驗數據:評估了110例EGFR突變晚期NSCLC的患者(EGFR-TKIs耐藥,伴或不伴腦轉移)。經證實,所有劑量的ORR為61%,高劑量240mg水平下,T790M陽性患者的確證ORR為86%,在腦轉移患者中,所有劑量的顱內ORR為55%。

            Lazertinib的臨床數據完全可媲美甲磺酸奧希替尼,在腦轉移患者的療效上更是趕超甲磺酸奧希替尼。柳葉刀腫瘤學雜志(DOI:10.1016/S1470-2045(19)30504-2)在2019年10月發布了更新后的臨床試驗結果:通過獨立影像評估委員會評估127名患者,ORR為54%;耐受性良好,最常見的不良事件是1-2級皮疹或痤瘡(30%)和瘙癢(27%)。16%患者發生了3級或4級不良事件,最常見的是3級肺炎(3%)。對于該藥物,強森公司預計2023年向FDA提出上市申請。鑒于目前的臨床數據,該藥物上市可以為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來更好的選擇。

            國產三代EGFR抑制劑研發概況

            表2 國內三代EGFR小分子抑制劑研發情況

            從國際三代EGFR小分子抑制劑活躍狀態來看,競品管線并不擁擠,隨著甲磺酸奧希替尼獲批上市,很多公司自動放棄了三代EGFR的研發。回看國內龐大的三代EGFR抑制劑競品管線,三代EGFR靶點藥物研究的主戰場絕對是在中國內地。從2014年CDE批準第一個國產三代EGFR抑制劑馬來酸艾維替尼進入臨床以來,截止2019年年末,CDE又批準了19個自主研發的1類小分子化藥。CDE雖然批準數目眾多,但除了目前已知的阿美替尼已上市,其他在研藥物是否具有實質性進展。小編根據CDE官網及各公司官網的研發動態,將這些藥物簡單分為三類進行分析。

            ① 高度活躍,非一線與一線治療雙管齊下,全力推進上市

            馬來酸艾維替尼:國內第一個開展臨床試驗并進行報產的三代EGFR抑制劑,CDE登記臨床試驗已達9個。2018年6月進行EGFR/T790M突變的晚期或復發的非小細胞肺癌的非一線治療上市申請,至今還未獲得NMPA的反饋。

            甲磺酸阿美替尼:CDE已登記7個臨床試驗。2017年10月啟動試驗,兩年多時間就獲批非一線治療NSCLC上市,超越了提前報產的艾維替尼。臨床數據表現優異,去年9月第 20 屆世界肺癌大會(WCLC,Abstract OA02.03)陸舜教授公開了阿美替尼在中國大陸和臺灣的 244 例受試者數據,給藥劑量為110 mg QD,ORR是68.4%,DCR是93.4%,PFS為 9.5個月,12個月的PFS為53.0%,在腦轉移患者中也取得了良好的治療效果。阿美替尼的耐受性良好,3級或更高級別的藥物相關不良事件的發生率為20.9%,間質性肺炎類疾病發生率為0。

            甲磺酸艾氟替尼:CDE平臺登記了9個臨床試驗。為積極推進上市,臨床數據積極亮相于2019年CSCO會議和ESMO會議,在1/2期臨床研究中,該藥用于治療130例既往TKI耐藥后出現T790M突變的晚期NSCLC患者。總體ORR為76.7%。DCR為82.8%。腦轉移患者的ORR為58.8%。16%患者出現3級或4級AE。艾氟替尼具有與甲磺酸奧希替尼相當的客觀反應率,且耐受性良好,胃腸道、皮膚不良反應明顯低于甲磺酸奧希替尼。

            BPI-7711:CDE已登記6個臨床試驗。積極參加2019年的CSCO會議,展現治療具有EGFR/T790M突變的晚期或復發的非小細胞肺癌患者臨床數據:119例受試者,經獨立影像評估委員會評估,101例療效可評估受試者的ORR為61.0%, DCR為89.0%。其中180 mg組的ORR為68.1%,DCR為95.7%。在49例腦轉移療效可評估受試者中,腦轉移的總ORR為38.8%,DCR為98.0%。其中180 mg組的腦轉移ORR為45.8%,DCR為100.0%。安全性良好,未出現劑量限制性毒性,最大可耐受劑量未達到。

            D-0316:2018年5月啟動臨床I期。同年12月,貝達醫藥與益方生物簽署協議,擁有D-0316專利,共同開發、制造和商業化D-0316。目前CDE網站已登記4項臨床試驗。

            ASK120067:2018年4月進行臨床I期,目前已開展3個臨床試驗,其中已完成食物影響試驗,其他試驗正在招募受試者中。

            SH-1028:2018年4月進入臨床I期,目前已開展5個臨床試驗,其中已完成人體藥代動力學研究試驗,2019年11月順利召開II期臨床試驗研究者會議。

            以上的藥物也積極開展臨床III期試驗:對照吉非替尼一線治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。同奧希替尼相比,國內的一線治療晚了約四年時間。大部分臨床啟動時間集中在2019年,預計最早獲得一線治療結果的藥物也是甲磺酸阿美替尼,知情人士稱今年年底會獲得一線的臨床數據。

            ② 開展一項臨床試驗,受試者招募中或尚未招募

            浙江博生的ES-072曾是最早自稱第四代EGFR抑制劑的化合物。但從2018年2月完成第1例受試者招募,目前仍在招募中,還未公開臨床試驗數據。2018年11月,博生和CBT達成協議,共同開發協作產品,將ES-072與CBT的c-Met抑制劑(CBT-101)和/或抗PD1抗體(CBT-501)進行聯合臨床試驗,尚未登記臨床試驗。

            江蘇邁度的克耐替尼于2018年10月進入臨床I期,開展了在EGFR基因T790M突變的晚期非小細胞肺癌患者中的耐受性及藥代動力學研究,2018年11月入組第1例患者,目前處于受試者招募中。

            海南越康的YK-029A于2018年9月入組第1例受試者,目前受試者招募中。主要評價治療對經既往EGFR-TKI治療后T790M突變獲得性耐藥和疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者的初步療效。

            連云港潤眾與正大天晴、北京賽林泰三家合作的TQB3456處于臨床I期招募受試者中。2018年7月完成第1例受試者招募。

            江蘇正大豐海申請的FHND9041于2019年7月登記臨床I期試驗,尚未招募。

            無錫雙良聯合南京銀河生物于2019年9月將C-005進行臨床I期試驗登記,尚未招募。

            山東軒竹的XZP-5809-TT1于2019年5月獲得臨床批件,尚未開展臨床試驗,CDE批準擬用于治療具有EGFR敏感突變(Ex19del與L858R)和獲得性耐藥突變(T790M)的部分晚期或轉移性肺癌等實體瘤。

            廣州必貝特的BEBT-109在2020年1月啟動臨床I期試驗,尚未招募。臨床前數據顯示BEBT-109在保留奧希替尼對EGFR敏感突變Ex19del或L858R和EGFR T790M突變選擇性高、活性強以及體內抗腫瘤作用顯著等優點的同時,通過增加化合物峰濃度和縮短半衰期,改進藥代動力學,可能在增加藥效的同時具有更好的安全性。

            浙江同源康的TY-9591于2019年12月啟動臨床I期試驗,其臨床前數據顯示與奧希替尼相比較,TY-9591具有不同的體內藥代動力學特征,能顯著提高體內暴露量,減少毒性代謝產物的產生,預計在臨床上可提高其療效并具有更好的安全性。目前臨床試驗招募中。

            ③ 暫停狀態

            以下部分藥物的狀態雖無明確的官方文件提出暫停,但根據CDE臨床試驗的登記情況,猜測已處于暫停狀態。

            貝達藥業的BPI-15086于2016年9月進入臨床I期, 因2018年12月引進D-0316項目,公司綜合評估D-0316比BPI-15086更有競爭優勢,決定暫停BPI-15086的進一步研發,全力推進D-0316。

            再鼎醫藥的ZL-2303實為韓美的Olmutinib,因Olmutinib被報出臨床試驗中引起了患者死亡的案例,再鼎于2018年將Olmutinib退回韓美。

            上海海雁的YZJ-0318于2018年1月啟動臨床I期,6月份入組第1例患者,原計劃入組78人,目前CDE網站登記已入組6人。

            廣東眾生的ZSP0391于2017年12月獲得批件后未開展臨床試驗。

            綜上,排除暫停狀態的藥物,處于積極活躍狀態的藥物就有7個,獲得批件啟動臨床I期試驗的還有8個。除了國內市場已有兩個三代EGFR上市藥物,這些臨床階段的三代EGFR藥物是否可以順利上市,哪個可以摘得國內探花,讓我們共同持續跟進后續進展。

            非小細胞肺癌EGFR靶向治療藥物的市場

            根據2019年國家癌癥中心發布的《2019年中國最新癌癥報告》,截止到2015年按照癌種的發病人數和死亡人數,肺癌均位居首位。肺癌患者中約85%為非小細胞肺癌,又有80%屬于晚期不可切除的非小細胞肺癌。針對此部分患者,分子靶向治療近年成為研究熱點,其中對于亞洲非小細胞肺癌人群,大概有40-55%屬于EGFR突變(圖1)。EGFR靶點的患者相對較多,市場也是巨大的。已上市EGFR抑制劑市場數據如下:

            圖1 NSCLC靶點分布,圖片來源資料DIO:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.11

            第一代EGFR抑制劑以吉非替尼和厄洛替尼為例,根據informa數據庫統計,2012-2019 年,吉非替尼全球市場銷售額分別為6.11億美元、6.47億美元、6.23億美元、5.43億美元、5.13億美元、5.28億美元、5.18億美元和4.23億美元,市場銷售近年呈現下降趨勢。2012-2019年,厄洛替尼的全球銷售額分別為13.81億美元、14.43億美元、14.13億美元、12.4億美元、10.4億美元、11.27億美元、7.98億美元和3.91億美元,市場銷售近年也呈現下降趨勢,尤其2019年銷售額僅有2017年的30%。

            對于第二代EGFR抑制劑,以阿法替尼為代表。據IMS 數據庫統計,2014-2016 年,阿法替尼全球銷售額分別為1.15 億美元、2.34 億美元和3.40億美元,處于銷量爬坡階段,整體表現優于吉非替尼最初上市的市場表現。而對于第三代EGFR抑制劑甲磺酸奧希替尼,據informa數據庫統計(圖2),2015到2019年的全球銷售額分別為0.18 億美元、4.23 億美元、9.55億美元、18.6億美元和31.89億美元年,遠遠高于前兩代EGFR抑制劑。

            圖2 甲磺酸奧希替尼2015-2019年的銷售額(億美元)

            根據阿斯利康2018年報,2018-Q3中國的腫瘤產品銷售增長了55%,達到6.46億美元,主要貢獻者包括了奧希替尼。奧希替尼于2018年10月加入中國醫保,由之前的一盒5萬左右,降價到1.5萬,下降幅度約70%,大幅降價使得更多的患者受益。同時隨著國產的三代EGFR抑制劑甲磺酸阿美替尼上市造成同類產品競爭,這些因素是否會削弱奧希替尼在中國的銷售能力,讓我們拭目以待。

            三代EGFR抑制劑突破之路

            隨著奧希替尼上市后的廣泛使用,其安全性和耐藥性也逐漸受到臨床醫生和患者的關注,急需提高其安全性及中國患者的可及性,需要企業去尋找更加安全有效的EGFR抑制劑,造福于廣大肺癌患者。目前國內自主研發的三代EGFR抑制劑大都是針對EGFR敏感突變(L858R和Del19)及T790M耐藥突變,屬于me-too類產品,真正可以突破甲磺酸奧希替尼的產品少之又少。匯總三代EGFR抑制劑管線時發現CDE批準了與EGFR靶點相關的兩個新分子實體,區別于甲磺酸奧希替尼,可以作為一種國內創新藥研發突破的代表。

            一個是正大天晴的TQB3804,屬于真正意義上的第四代EGFR,臨床前數據顯示TQB3804在多種EGFR-C797S突變細胞株實驗,以及CDX(人源腫瘤細胞系異種移植)/PDX(人源腫瘤組織來源移植瘤)動物模型實驗中表現出良好的體外酶活性、抗增殖作用、體內療效,有望解決L858R/T790M/C797S和Del19/T790M/C797S三重突變問題。已于2019年11月完成第1例受試者招募,目前臨床I期招募中。

            另一個是迪哲醫藥的DZD9008,屬于多靶點的抑制劑,除了針對EGFR突變之外,還對HER2、BTK等靶點有效,臨床上開展的適應癥包括EGFR或HER2突變的晚期非小細胞肺癌,非霍奇金B細胞淋巴瘤。非小細胞肺癌已于2019年10月入組第1例受試者。

            表3 TQB3804和DZD9008的臨床試驗登記信息

            小結

            對比國際和國內的三代EGFR抑制劑研發管線可以得出,國際知名藥企會考慮競品問題,評估未來市場并做出暫停在研項目的決定。國內創新藥研發大都還處于me-too,me-better階段,眾多的初創公司研發管線十分薄弱,遇到同質化產品時,不能及時下定決心暫停。僅有少數的藥企可以挖掘到含金量較高的差異化產品。過去一年的藥品招采模式改革對2020年醫藥市場影響巨大,仿制藥已進入微利時代,具備持續創新能力的藥企會更加被市場看好。但在此趨勢下,中國的創新藥研發也面臨著巨大的挑戰,類似三代EGFR抑制劑同質化嚴重的靶點還有很多,比如PD-1、PD-L1等生物藥。因此國內的每個創新藥研發團隊都需要深刻思考如何避免下一個項目成為同質化競爭嚴重的靶點,從根源上避免 “千軍萬馬,狹路相逢,自相殘殺,慘不忍睹”的局面。

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