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            危急時刻 RNAi療法能否點中新冠病毒的“死穴”?

            發布日期:2020-04-14 瀏覽次數:0

            來源:藥明康德  

            0—10萬,67天;10萬—20萬,11天;20萬—30萬,4天;30萬—40萬,2天……世界衛生組織(WHO)警告,新冠病毒疾病(COVID-19)蔓延速度正在不斷加速!

            3月4日,Alnylam Pharmaceuticals宣布,將聯手傳染病領域新銳Vir Biotechnology開發應對冠狀病毒感染的RNA干擾(RNAi)療法。僅僅一個月后,雙方又宣布將進一步拓展該項合作。14年前, RNAi技術曾收獲諾貝爾獎的榮光,如今,命途多舛的它能否成為疫情狙擊戰中的一支奇兵?最近,藥明康德內容團隊與Alnylam公司首席執行官John Maraganore博士進行了一次深入交流,他為我們揭示了這種創新療法的進擊之路。

            遞送難——諾獎光環背后的陰影

            所謂RNA干擾(RNAi),簡單地講,是指某些RNA分子可通過降解致病基因的mRNA來抑制其表達。20世紀90年代,在研究線蟲體內的基因表達時,研究人員首次觀察到了這種現象。1998年,Andrew Z. Fire和Craig C. Mello在《自然》(Nature)上發表了一篇題為“Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans”的里程碑式論文,證明了線蟲的基因可以被沉默而不表達。僅僅8年之后,這項突破性成果便將兩人推上了諾貝爾獎的領獎臺,由此可見它給科學界帶來了多么大的震撼。由于RNAi機制可以靶向沉默基因組中的任何基因,人們普遍認為,這種技術極有可能引發醫藥領域的下一場革命,隨之而來的是洶涌的開發熱潮。

            然而,故事并沒有按照人們預想的版本發展,RNAi技術并沒有立即帶來具有革命性的創新療法。之所以會出現這種尷尬的場面,一個非常重要的原因便是:想要實現RNAi療法的靶向遞送,且兼顧有效性和安全性,實在是太難了。結果可想而知,早期開發的RNAi療法差不多都失敗了,也澆滅了一大波企業的開發熱情。

            經過多年專心打磨,Alnylam公司終于在靶向遞送RNAi療法和降低其毒副作用方面取得了重大突破,并且提出了兩種很有前景的主要解決方案:脂質納米顆粒遞送和增強穩定化學(Enhanced Stabilization Chemistry,ESC)遞送。以先進的遞送技術為依托,截至目前,Alnylam公司已有兩款療法獲批上市:2018年8月, Onpattro(patisiran)成為首款獲得美國FDA批準的RNAi療法,用于治療由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)引起的周圍神經疾病成人患者;2019年11月,Givlaari(givosiran)又提前近3個月獲得了FDA的批準,成為第二款獲得FDA批準的RNAi療法,用于治療急性肝卟啉癥(acute hepatic porpyria,AHP)成人患者。

            圖片來源:Alnylam公司官網

            亮劍COVID-19

            具體到本次疫情,John Maraganore博士指出,利用RNAi技術對抗COVID-19具有得天獨厚的優勢——它靶向的是RNA,而新冠病毒恰恰是一種RNA病毒。

            前文曾講到,開發RNAi療法的一大難點是遞送。盡管Alnylam公司已經找到了應對之策,但一開始它們主要解決的是肝臟的靶向遞送。好在隨著研究的不斷深入,其適用范圍也在不斷拓展。“隨著向肝臟遞送的問題得到解決,我們現在開始了解如何將這些技術應用于人體其他組織或細胞類型,比如說中樞神經系統和肺部。尤其幸運的是,最近我們獲得了肺部遞送的積極結果(在動物模型中),因此就開發新冠病毒的RNAi療法而言,這個時機相當不錯。”

            John Maraganore博士表示,此次與Vir公司的合作,讓雙方在小干擾RNA(siRNA)偶聯技術和傳染病領域的專長得到有機結合:其中,Alnylam公司主要負責提供候選療法,Vir公司則主要負責臨床試驗(直至2期臨床研究結束)。而根據雙方新近達成的擴展合作,雙方將聚焦于人體中與新冠病毒感染相關的3個靶點,其中包括ACE2和TMPRSS2。這兩個蛋白被認為在病毒侵入細胞的過程中起到關鍵性作用。Vir公司在功能性基因組學方面的研究可能提供第三個靶點。

            截至目前,Alnylam公司已經設計并合成了超過350種siRNA,它們靶向的是SARS病毒和新冠病毒基因組保守部分。Alnylam公司目前已經發現了主打候選siRNA,它們在接受Vir公司科學家們的進一步評估,檢驗這些候選siRNA的抗病毒活性。

            在后續開發中,Alnylam公司將加強與FDA、美國過敏與傳染病研究所(NIAID)和美國疾病控制與預防中心(CDC)等機構的溝通與合作,以便采用相對簡潔的辦法,盡快將候選療法引入臨床試驗。“我們認為,這種療法最有效的方式或許是,把它作為一種預防手段提供給受到新冠病毒感染風險更高的人或醫護人員。因此,有別于疫苗,它可能只提供給一小部分人,而非全部人群使用。” John Maraganore博士如是說。

            ▲Alnylam公司臨床開發管線(圖片來源:Alnylam公司官網)

            我們需要真正完成這項工作

            過去的20年里,人類已經見證了三次冠狀病毒爆發帶來的疫情:SARS、MERS以及現在的COVID-19。面對下一次可能的病毒危機,RNAi療法將扮演怎樣的角色?對于這個問題,John Maraganore博士的回答是:“我們靶向的是高度保守的序列——這些序列在SARS爆發時就被保存了下來。這給了我們信心,我們正在創造的這些分子將在下一次危機中起作用。我之所以說‘下一次’,是因為我認為冠狀病毒感染人類的歷史將會重演。”

            然而,盡管對RNAi療法本身充滿信心,另一種現狀卻讓他頗為擔憂,“過去我們啟動了應對SARS、 MERS或埃博拉病毒病一系列事件的行動計劃,絞盡腦汁尋找解決辦法。然而,一旦風頭過了,整個社會似乎就失去了興趣,留下的是一堆半成品和爛攤子。我希望這次不一樣。我們需要真正完成這項工作,而不是半途而廢。”

            尾聲

            最美人間四月天,不僅是因為有花開,有蝶舞,有清風,有白云,更因為它是明媚的。

            參考資料:

            [1] Tackling COVID-19 at a Potential Achilles Heel, siRNA: A Conversation with Alnylam’s CEO John Maraganore. Retrieved April 8, 2020, from https://wxpress.wuxiapptec.com/tackling-covid-19-at-a-potential-achilles-heel-sirna-a-conversation-with-alnylams-ceo-john-maraganore/

            [2] Vir and Alnylam Expand Collaboration to Advance RNAi Therapeutics for the Treatment of Coronavirus Infection, Including COVID-19. Retrieved March 4, 2020, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/vir-and-alnylam-expand-collaboration-advance-rnai-therapeutics

            [3] Vir and Alnylam Expand Collaboration to Advance Investigational RNAi Therapeutics Targeting Host Factors for the Treatment of COVID-19. Retrieved April 2, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200402005167/en

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